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23 在带有发育迟缓的患者中基因组DNA拷贝数变异的致病谱
发布日期:2012-10-20 15:27:55 来源:北京博尔诚医学检验所

文章题目:在带有发育迟缓的患者中基因组DNA拷贝数变异的致病谱

文章出处Nature Genetics, 2011,43(9):838-848

链接:http://www.nature.com/ng/journal/v43/n9/abs/ng.909.html

大片段的CNVs(基因拷贝数变异)通常在严重的儿童患者中有所富集增加,包括神经性和先天性出生缺陷以及精神性疾病。临床上阐述个体CNV的致病性一直存在问题,主要原因包括,第一,由于CNVs在不同个体中出现的频率很低,因此需要大量的人群才能筛选出致病性的相关性;第二,即使一段CNV的变异很明确致病,但在该片段上的剂量改变的致病基因却很难被确认,因为一段CNV上往往包括多个基因;第三,同一CNV变异会产生不同的基因表达情况,从而引起不同方式的病变。因此,尽管一些大片段的CNVs的致病性很容易判断,但引起的致病性表型却很难清楚给出定义。本研究是美国专门用aCGH做临床检测的Signature Genomic实验室在针对15,767名患儿各种各样的发育迟缓和智力障碍的儿童,和8,329名正常成年人对照的aCGH结果的比较。

结果和讨论:在所分析的15,767患儿中,所有的诊断都包括智力低下和/或发育迟缓,另外更详细的临床资料包括先天性的畸形、肌肉无力、饮食困难、语言或者运动能力缺陷、先心病或者肾缺陷、癫痫、听力障碍、颅面畸形等症状。 总体来说,73%的患儿智力低下、发育迟缓以及自闭症。12%的患儿临床症状纪录不完整,剩余部分主要是各种畸形。

结果表明:在病例中较大CNVs明显多于对照中,集中在从250KbCNVs开始差异更加明显,并且CNV越大越明显。例如大于400KbCNV,在患儿中有25.7%的人出现;而正常对照中只有11.5%;当只看大于1.5MbCNV时,患者中有11.3%的出现这么大的CNVs,而对照就只有0.6%了。如下图

 

1,400个患儿中在45个已知的致病性染色体片段上检测到1,492CNVs,并且缺失出现的频率是重复的2倍。

 

译者注:一些在1Mb以下的CNVs片段,尽管在患儿中出现的频率远高于对照中的频率,但在control中确实也存在,特别是当CNVs是出现重复时,这种在对照中出现的频率更高。因此在针对这部分CNVs进行致病性判断时难度加大,往往需要对患儿的父母进行aCGH分析,以判断其究竟是家族遗传多态性,还是新发的。)


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