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30 检测染色体变异的芯片技术在应用于产前诊断时需要考虑的遗传咨询和伦理问题
发布日期:2012-12-3 15:48:12 来源:北京博尔诚医学检验所

文章出处Prenatal Diagnosis 2012, 32, 389–395

影响因子2.152

链接http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22467169

主要内容:

在这篇综述中,作者针对CMA芯片(译者注:包括aCGH芯片和SNP芯片,都是可检测到微缺失的芯片技术)用于产前诊断所带来的伦理问题,特别是当CMA芯片检测到检测临床意义尚不清楚的染色体变异片段(uncertain clinical significance, UVOUS)所面临的问题。作者建议孕妇在被告知完整的信息获得知情同意后自主作出生育的选择是最重要的。关于CMA芯片用于产前诊断,目前存在不同甚至相反的意见,例如Shuster2007年的Lancet(柳叶刀)上发文,反对把CMA芯片用于产前诊断;另外也有人认为CMA芯片用于产前诊断时可能带给孕妇心理上的伤害。

CMA芯片技术与传统核型分析具有很多优点,如致病性微缺失微重复的检测,一些不明原因的不平衡染色体易位重组检测,一些表面看起来染色体易位平衡但实际上染色体组不平衡的检测,还有一些被经典核型分析已经确定的常染色质不平衡易位重组 (不平衡衍生倒位和多余marker染色体)进一步细致检测;在已经出生的儿童诊断领域,CMA芯片技术已经成为检测多种先天性畸形、智力低下、发育迟缓和自闭综合征的标准方法,它对染色体不平衡的缺失/重复的检出率较传统核型方法提高了3-5倍。但是,CMA芯片技术中的SNP芯片检测出的长片段LOH在绝大多数(99%)是没有临床意义的。

 

prenatal领域,由于CMA可以检出UVOUS性质的染色体重复/缺失,即使这些CNV是属于新发的。临床报道UVOUS在所有CMA检测的样本中检出率在0.5-1.5%。因此针对在产前诊断领域,针对发现的UVOUS片段,需要从伦理上考虑以下四点,以便让孕妇有知情权来决定是否继续生育:

 

1.        当检测到UVOUS片段时,是否会对孕妇和胎儿造成超出接受程度之外的伤害风险?

2.        CMA检测出的具体多少信息应该告知孕妇,隐瞒一些信息是否在伦理上上必要的?

3.        在孕妇对胎儿进行CMA检测时,知情同意书应该包括什么内容?

4.        CMA芯片检测出UVOUS片段时,临床大夫是否在道义上需要对不必要的终止妊娠负责?

以下对这四个问题进行详细阐述:

 

第一个问题:当检测到VOUS片段时,是否会对孕妇和胎儿造成超出接受程度之外的伤害风险?

考虑到CMA芯片可检测到VOUS片段时,按照不伤害原理,是否没有必要用CMA进行产前诊断,以免增加孕妇的精神压力?Bernhardt2011年的一篇文章中认为一些孕妇被检出胎儿带有UVOUS染色体片段时,焦虑增加,甚至在胎儿生下来后焦虑仍然存在,而后悔进行了CMA检测。临床大夫也担心胎儿检出UVOUS,遗传咨询专家对于发现了UVOUS片段的胎儿降生也感到有精神压力。针对各方面出现的焦虑,实则意味着需要采取一些措施让这些焦虑最小化;而不应该因噎废食地而放弃CMA芯片用于产前诊断。因为CMA芯片发现的UVOUS情况,不到CMA芯片能检测到的明确致病性片段的1/3CMA检出UVOUS片段,本身仍然是一种信息,一些孕妇可能会选择终止妊娠,而另外一些孕妇会选择继续妊娠。这些决定都是法律赋予孕妇的生育权利,不同的孕妇作出不同的决定,取决于孕妇自身所处的社会条件。

 

第二个问题:CMA芯片所检测出的具体多少信息应该告知孕妇,隐瞒一些信息是否在伦理上有必要的?

为了讨论这个问题,我们例举5个假定的CMA用于产前诊断的案例。这5个案例,都是在早孕期经过母亲血清唐筛测试发现高风险,但超声没有发现胎儿明显不正常,并且核型分析也没有发现嵌合现象后,用CMA芯片进行胎儿测试。

案例1CMA芯片发现了能导致智力低下的染色体新发微缺失;

在这种情况下,隐瞒CMA芯片检出的结果是不可取,因为胎儿出生后会明显存在问题;告知孕妇CMA的结果对于孕妇自主选择是非常必要的。

案例2CMA芯片发现在胎儿中存在新发的微缺失,该微缺失已知能引起20%风险的智力低下,10%的体征畸形。

CMA芯片的结果以及检出的微缺失所造成的风险,这些信息都应该告知孕妇。

案例3CMA芯片发现胎儿中出现了新发的400 kb的微缺失片段,该片段上包含4个保守的基因,但这4个基因目前尚未知道和人类疾病相关。

由于目前该400-kb片段缺失了解非常局限,连该缺失可能对胎儿带来的风险都无法评估。若告知孕妇我们对该片段缺失是否正常或者致病一无所知,将会增加孕妇的精神压力,同时也会影响到她对妊娠的决定。若孕妇决定继续妊娠,而孩子生下来后再观察是否带有临床症状,则对我们了解该片段缺失的临床意义是非常重要的;从这个角度上鼓励孕妇继续妊娠显得是有意义的,但在伦理上并不公正。在这种情况下,我们应该帮助孕妇,通过遗传咨询、感情支持、事件展望等,而不应该家长式直接指导孕妇采取何种行动。

案例4:发现一个基因存在一个拷贝的缺失,会导致50%患肿瘤的风险。

针对该案例中发现的肿瘤易感基因更加复杂;易感性的发现在临床上属于偶发事件,并且很难对于一个尚未出生的孩子作出预测。这是针对测试成人的方案相矛盾的;另一方面,关于对CNV和肿瘤风险性的了解,可以在一个人尚小的时候即可进行筛选以便未来预防和治疗。不管这些发现有可能导致父母的焦虑甚至要求终止妊娠;CMA得到的结果仍然应该告知父母,以便父母决定是否继续妊娠,以及考虑孩子未来的处理方法。

案例5CMA检出180-kb的微缺失,不包含任何基因,也不靠近任何与疾病相关基因或者基因调控区域,由于没有测试父母,不知该片段的缺失是否属于新发。

这个信息对于孕妇决定是否继续妊娠提供不了什么信息;考虑到该CNV没有过报道,并且罕见离基因调控区很远的基因还会致病,因此给出CMA结论的分子细胞学家应该给出合理的判断,即该180kb的微缺失是不可能给胎儿带来明显的致病风险。因此该片段的微缺失不会对孕妇的决定造成任何影响。假定在CNV和所有已知的疾病关系在经过检索后都没有发现关联性,这种CNV的变异理论上是可以从CMA的报道中抹去的。这种理论可以扩展检出的CNV明确是非致病性的良性CNV。另外一种方式是,在CMA的报告中,明确给出CNV是非致病性的报告,在这样报告的基础上受检者也不用进行遗传咨询。

用于产前诊断CMA芯片上探针密度的设计需要讲求检测灵敏度和无需检出太多VOUS之间保持平衡。在SNP芯片能检出的LOH中,目前很少有临床价值,因此建议临床报告不用给出这些信息。

 

第三个问题:在孕妇对胎儿进行CMA检测时,知情同意书应该包括什么内容?

在知情同意书中普遍接收的伦理观点是对相关的情况给予知情权,包括让孕妇了解CMA芯片分析的特点,包括探针在基因组DNA上的覆盖率,检出染色体变异的例子(例如UVOUS片段),以及CMA不能检出的情形。

 

第四个问题:当CMA芯片检测出UVOUS片段时,临床大夫是否在道义上需要对不必要的终止妊娠负责?

临床大夫担心,CMA发现的UVOUS片段可能导致不必要的终止妊娠,终止妊娠的胎儿可能是正常的。基于对女性生育自主决定权尊重的法则,作者认为临床大夫不必为这种情况觉得负疚。即使一位临床大夫认为孕妇终止妊娠的决定和预测的胎儿风险不对应,评估终止妊娠是否合理也不是临床大夫的职责,而是属于孕妇自主决定权的范畴。

孕妇对关于她怀孕不利的消息还会受非临床因素的影响,特别是个人的经历。

 

结论:CMA芯片可能会是针对产前诊断最灵敏的诊断工具。尽管很多人担心CMA芯片筛选出来的临床意义尚不明确的UVOUS片段对孕妇会造成多方面的压力,CMA在产前诊断中的应用在伴随强大的伦理和遗传咨询的支持下将得到推广。


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