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33 aCGH检测一个新发缺失片段的遗传咨询
发布日期:2012-12-12 15:53:36 来源:北京博尔诚医学检验所

文章题目aCGH检测一个新发缺失片段的遗传咨询

文章出处J. Genet. Couns. 16 Aug 2012. 

影响因子1.7702011年)

链接www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22895882

主要内容:

背景:aCGH较常规的核型分析方法,可以提高上百倍的分辨率,正在成为取代核型分析的方法。aCGH可以同时检测多个疾病相关的位点,还能发现新的染色体变异。但是aCGH由于对全基因组覆盖,有时检测出的结果难以阐述清楚。

Von Hippel Lindau综合征(VHL综合征)是肿瘤发生的易感条件,可引起多种组织器官的良性肿瘤,例如脑部、肾脏、生殖细胞。这些肿瘤会引起例如头疼、听力丢失、失明、不育等第二临床症状。VHL综合征是由于肿瘤抑制基因VHL基因突变引起的。该基因的突变以常染色体显性遗传方式表现,90%以上的突变携带者在65岁左右会表现出相关的临床症状。 平均发病年龄是生命周期的1/3年龄。若发现有VHL基因突变,则会早期筛查肿瘤以及对生育下一代作出选择。

下面有一个案例,是通过aCGH发现了VHL基因突变的情况。

 

先证者是17岁男性,伴随有中度智力低下和行为问题。在婴儿时期检测患有Dubowitz 综合征。但回顾先证者在3岁和16岁时的检测结果,发现患者生长良好,有正常的头围,并没有表现与Dubowitz 综合征相关的面部和皮肤症状。核型分析结果是正常男性(46XY)。随着患者长大,发现一系列行为和社交方面问题。精神病审查(包括脑部核磁共振造影和血液检测)结果显示右小脑损害,大的脑垂体腺,生长激素和IGF-1水平都有升高。为了阐述患者症状的成因,或提供可能的诊断,患者进行aCGH检测,使用Agilent60K芯片。

结果:aCGH检测发现3号染色体p25.3区段缺失,不是良性的拷贝数变异。其父母和患者通过FISH检测表明只有患者存在此区段缺失,这段缺失是个新发的变异。缺失大概1.03Mb~1.25Mb。缺失片段跨越至少25个基因,包含5OMIM疾病相关基因(FANCD2ATP2B2CRELD1OGG1VHL)。文章分别对这5个基因结合患者的症状进行分析,排除了FANCD2ATP2B2CRELD1OGG1基因的影响。例如,FANCD2基因是隐性遗传,缺失FANCD2基因一个拷贝,是不会引起临床症状的。而ATP2B2基因也是常染色体隐性遗传,会引起听力丧失,但该患者听力没有问题,因此ATP2B2基因也没有引起该患者临床症状。CRELD1基因突变会引起房室间隔缺损,但不会有表型。而患儿没有先心病的迹象,因此CRELD1基因拷贝数的缺失推测不会与患儿的症状有关。OGG1基因能修复氧化后的DNA。已有研究表明小鼠缺了OGG1基因后不会引发肿瘤的发生率,因此OGG1基因拷贝数的缺失不会影响先征者的表型。此缺失片段还包含了20个其他基因,这些基因的缺失可能就表现了患者的智力问题。鉴于片段缺失的大小,缺失基因的数量,片段还是新发的,此段缺失极可能是患者中度智力低下和行为问题的原因。

讨论:针对患者的临床症状aCGH分析给出了一个可能性解释,并且提供了Von Hippel Lindau (VHL) 综合征的附加诊断。对VHL进行症状尚未出现前的检测,一般是基于两种情况,1是具有家族病史并经过深入的咨询后;2是没有家族病史但患者出现了VHL综合征的症状,而已知25%的VHL患者是由于新发突变导致的。这个案例引发了人们对出现不预期诊断结果如何进行咨询的考虑。该患者被aCGH检测出未预期的发现,给患者家庭带来巨大的挑战和益处。

1.家庭首先震惊于意外的VHL诊断。由于潜在的癌症风险,以及对于患者智力低下的VHL监测方案的实施产出巨大的焦虑。患者同时也要承受周期性的用于监测的体检调查。aCGH结果让患者家庭完全知道了测试的结果并可能带来的疾病易感性情况

2.aCGH提供了患者家庭寻求很多年想知道的患者中度智力低下的原因。患者家庭获得了治疗信息,得到了适当的社会支持并减少了对未来的不确定。

3.诊断也减少家庭的孤独感。他们遇到了其他被染色体缺失影响的家庭。DECIPHER数据库中有同样的案例家庭,他们能分享自己的经历。

4.对于VHL的监测方案能减少发病率和死亡率。对患者脑部损伤深入调查发现是成血管细胞瘤,与VHL的症状一致。如果没有VHL诊断,就不会深入检查并治疗成血管细胞瘤。

aCGH技术超前于我们解释所有检查结果的能力。在此案例中,发现缺失片段包含25个基因,但只有5个基因能解释其潜在影响。通常不可能对家庭解释出重复或缺失有什么表型,这样就会增加家庭的不确定和焦虑的情绪。尤其遇到产前检测时更明显。aCGH的社会心理的影响的深入理解需要检测之前和之后提供适当的咨询。当患者同意aCGH检测,我们要全面的讨论超出预期诊断结果的可能性。也要提供由遗传学教育中心产生的叫做“DNA缺失或重复片段的检测资料单。资料单中说明了可能的检测结果,强调意想不到的诊断的部分说明。一些服务已经改变了他们知情同意的过程,允许患者和其家庭决定从aCGH检测结果中他们明确想要接纳什么信息。文章建议在检测之前和检测之后对家庭进行调查或半结构化访谈以便提供家庭所面临的问题的信息,并帮助遗传咨询的深入指导。


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