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34 aCGH在近3000例产前超声检测异常的应用
发布日期:2012-12-12 16:02:25 来源:北京博尔诚医学检验所

文章题目:aCGH在近3000例产前超声检测异常的应用

文章出处:Prenatal Diagnosis, 2012, 32,1-10.

影响因子:2.152

链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22847778

研究背景:

侵入性产前筛查主要是用来确诊胎儿的染色体是否存在畸变,而筛查这些染色体畸变的因素包括是否有染色体畸变家族史、孕妇的年龄和胎儿超声检查是否有畸形等。在超声检测异常的情况下,某些特定的结构畸形或者畸形同时发生在多个系统,都会影响发现胎儿染色体核型异常的检出率。有几篇报道都尝试通过对超声发现的胎儿异常进行分类,以期待评估各种情况下胎儿染色体异常的风险。。在这些研究超声发现的胎儿异常中,染色体畸形的检测率在9%--19%之间,然而他们绝大部分都是非整倍体变异和三倍体。当排除非整倍体变异和三倍体,剩下的染色体畸形也主要为Marker染色体,大片段缺失和非平衡异位(占核型分析异常的28%)。针对于胎儿有畸形,传统核型分析为正常的病例,作者认为需要利用芯片方法来补充发现这些染色体是否存有亚显微结构改变,也指出现在已经有很多采用芯片的方法检测产前样本的报道了,其中就有几篇是关注于超声检测到胎儿畸形的文章,但是它们文章中的样本量太小,而不能准确的给出胎儿每种特定畸形的风险。

在本研究中,我们针对5.3%的孕妇,只要出现了被认为需要进一步检测的指标,以及6.5%的孕妇出现了超声异常,我们都用芯片方法进行检测。本研究一共收集了2858例超声发现胎儿异常而用芯片进行检测的案例结果。

实验方法:

样本来源与类型:20042011年该实验室收集到的羊水、绒毛和胎儿血,共计5003份,其中2853份样本为超声检查异常,包括软标记异常。超声软标记异常是指胎儿的微小异常,主要包括劲项透明层增厚、劲项软组织增厚、肠管回声增强、心室点状强回声、单脐动脉、肱骨股骨偏短、轻度肾盂扩张、轻度脑室扩张、脉络丛囊肿、鼻骨缺失或者发育不全、骨盆角度增大等

超声异常分类:1>单一组织系统里的结构畸形,包括一种和多种畸形;2>多个组织系统都发生结构畸变;3>软标记和非结构畸变,如不正常的羊水含量,宫内生长滞后等。

实验结果分类:1>正常的,即没有临床意义的染色体结构变异,为多态性;2>不清楚或者说不确定的,需要进一步通过其他方法学或者文献确定;3>异常的,即检测到有临床意义的染色体变异。

实验结果:

实验共计2858份样本,其中2161份(76%)运用的是寡核苷酸芯片,剩余的样本则采用BAC芯片。受检者的平均年龄为31.8岁,其中44%的受检者年龄大于35岁。这些样本中,6.5%的样本检测出具有临床意义的染色体变异, 4.8%的样本检测出为不确定的染色体变异。在这2858份样本中,其中有2052份样本传统核型为正常,而芯片方法检测出有1286.2%)份样本存在临床意义的染色体变异。作者认为他们的实验证明了利用芯片的方法检测超声异常的样本得出的检出率显著高于利用传统核型分析的方法。

1> 在这些样本中,有1519份样本在单一组织系统中发生了一种或多种结构畸变。其中,发生一种结构畸变的检出率为5.3%,而发生多种结构畸变的检出率为7.1%,但是它们之间不存在显著性差异。其中,排在检出率前三名的系统分别为骨骼肌系统(8.9%),呼吸系统(8.0%)和体壁系统(7.3%)。如果按照特定畸变来排序的话,排在前列的是小脑发育不全(16.7%),前脑无裂畸形(15.1%),畸形足或手(13.6%)和骨骼畸形(13.3%)。在这些单一的结构畸形中,检测出具有临床意义的染色体变异区段有82%81/99)小于10Mb而这些是不能被传统核型方法检测出来的。

2> 在那些多个系统发生结构畸变的样本中,其检测率为9.5%77/808)。而在这些多个系统发生特定畸变检出率最高为左心发育不全(26.9%),颅后窝缺陷(22.9%)等。其中检测出具有临床意义的染色体变异区段有68%52/77)小于10Mb,而这些也是不能被传统核型方法检测出来的。多系统发生的畸变检出率要显著的高于单一系统发生畸变的检出率。

3> 在软标记和其他非结构性畸变的样本中,如果只有单独的软标记指标异常,其检测率为2.6%,然而软标记伴随着其他的结构畸变的话,其检测率为6.5%;如果这些软标记伴随着其他诸如生长、羊水量上的畸形的非结构畸变的话,其检出率为3%。总体而言,利用芯片方法检测具有软标记的样本其检测率为5.5%24/435)。其中软标记排在前列的有单脐动脉(9.2%),缺鼻骨(absent nasal bone)(8.8%)和短长骨(7.3%)。尽管这些软标记被认为与非整倍体畸变相关,但是96%23/24)的样本通过芯片方法识别出的具有临床意义的染色体变异是非整倍体变异,其中79%19/24)是微缺失或微重复。而单纯的非结构畸变的检测率仅为2.8%6/211)。

讨论与结论:

产前的芯片检测方法提高了分辨率,它既能检测到传统核型的畸变,也能检测到微缺失和微重复,并提高了将近50%的检测率;同时增加了某些特异胎儿畸形染色体变异的检测率,特别是某些传统方法从来就没有从单一畸形中发现过染色体变异,针对这部分的临床诊断很有可能是有问题的,这也支持了应该把芯片检测方法引入产前检测中。

通过芯片的方法,能够把隐藏在传统方法下的染色体畸变识别出来。它们的识别可以对辅助研究父母的核型,增加对胎儿致畸的病因学的理解和提供夫妇对未来再生育风险管理的遗传咨询,也对用于完成某些畸形胎儿的预后和辅助妊娠做决定。因此,染色体畸形的发现为妊娠和新生儿临床管理提供了更多的信息,应该把芯片检测技术应用于所有超声发现异常、并可以接受侵入性检测的孕妇。


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