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37 CMA芯片产前检测阳性结果后孕妇们的反应及对应的遗传咨询
发布日期:2012-12-28 16:01:04 来源:北京博尔诚医学检验所

文章题目:CMA芯片产前检测阳性结果后孕妇们的反应及对应的遗传咨询

文章出处:Genetics in Medicine, doi:10.1038/gim.2012.113

影响因子:4.7622011

链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22955112

引言:

染色体芯片(CMA)能够检测到传统核型检测不到的拷贝数变异(CNV)。在小孩患有不能解释的发育迟缓、自闭症和体征多发畸形中,CMA技术可以解释大约20%的案例。尽管美国妇产科学会(ACOG)建议在产前筛查中,CMA技术只能用于胎儿存在畸形,且核型分析为正常的情况下,但它已经被快速的用于产前其他指征,包括高龄产妇,母亲血清学筛查高风险和母亲焦虑前提下的产前诊断。

尽管大部分的产前结果中,CMA检测得到的结果是正常,但根据不同疾病,CMA技术对已知和可能有临床意义的CNV的检出率浮动在1.6—6%之间,而这些,传统核型是不能检测到的。对于有异常的胎儿而言,CMA的阳性结果对孕妇的影响是实质性的,因为任何一个影响都将转为妊娠的经验。产前芯片检测应该与产前遗传咨询一起,以提供检测结果、可能存在的风险、检测获得的益处和技术的局限性。目前尚不清楚在何种程度上去辅导检测结果异常的夫妇。对于那些接到阳性结果夫妻来说,咨询和决定是复杂的,因为预期的表型与产前检测拷贝数变异的关系要么是未知的,要么是根据已观察到的临床异常的儿童,因此通常偏向较严重的表型。

现在也已经建议研究遗传咨询与产前CMA芯片检测的关系以及病人对检测的情绪反应的问题。因此,作者进行了一次小规模的试点研究,以探讨那些接受芯片检测并得到阳性结果的妇女们反应的经验。

方法:

样本量:23名妇女,来自一个多中心名为基于芯片拷贝数分析的产前细胞遗传学诊断的研究。

实验方法:利用具有文件指导的电话采访方式,时间为45-60min,并全程记录。主要从以下几个方面进行采访:为什么进行产前检测,并参与芯片检测研究;对芯片检测的理解;接受结果;接到结果之后的决定;对结果的情感反应;对整个芯片检测过程的需求等。

资格选取:检测在最近3年,同意随访,母语为英语,生产结束6个月后或者妊娠终止6月后,芯片检测结果为阳性或者检测的CNV片段为临床意义不确定的受检者。

结果:

58名妇女符合资格并受邀参加访问。其中,24名妇女对访问表示兴趣,23名受到了采访。产前检测的指征,检测的类型和结果见下表。

 

取样类型

羊穿

13

 

取绒毛

10

指征

超声异常

7

 

其他常规(高龄产妇,筛选阳性等)

16

结果

遗传性的重复/缺失已知致病性

2

 

遗传性的重复/缺失潜在致病性

10

 

新发的重复/缺失已知致病性

7

 

新发的重复/缺失潜在致病性

4

结果

继续妊娠

16

 

终止妊娠

7

 

作者研究发现,在这些受访者中,被采访者的反应占据主导地位由以下5种因素组成:1技术太好了而不能错过;2得到令人不知所措的结果3不能确定和难以计算的风险4需要寻求支持5有毒的知识

1技术太好了而不能错过

这类受访者认为她们已经决定要做侵入性的核型分析,没有理由拒绝芯片检测。因此,很轻易的就下了做芯片检测的决定,而且还不需要花更多的成本和风险就能得到更多关于胎儿的健康信息。一个受访者讲到:

我刚听到就像说哦,我的天啦,你可以得到另外80种检测结果,既然如此,80比我现在正要得到的结果更好,因此……”。(19号受访者)

因为看上去视乎是没有风险的,许多受检者说她们在芯片检测结束之前,没有很好的理解芯片检测。在那些已怀有畸形胎儿的孕妇中尤为突出,她们中大部分都承认知情同意会中感觉很痛苦。当采访一个胎儿超声检查异常,并同意进行芯片检测受访者说道:

当时,绝大部分时间我们都很悲痛……她(遗传咨询师)一直在说,而我们只是在哭。(13号受访者)

2得到令人不知所措的结果

根据研究方案预先设计,孕妇们收到传统核型的结果要先于芯片检测的结果。很多受检者开始收到的核型结果为正常,然后又收到芯片结果为异常,她们感觉不知所措。一个受访者说道:

当听到我们绒毛检测的结果后,事实上我认为我们已经很清楚了,并开始告诉其他人我们已经怀孕了……当我接到他们的电话,并告诉我有问题(芯片结果)的时候,我完全地震惊了。(13号受访者)

另一个受访者回忆到:

我记得接到三个来自遗传咨询师电话。第一个告诉我初步的结果出来了,一切正常。第二个电话也一切正常。第三个电话喂,你可以回电吗。当时,我恐慌了。15号受访者)

那些超声检查胎儿畸形的孕妇,对阳性的芯片结果并不感到意外,因为她们预测到了结果,并且也已经被告知她们胎儿存在问题。

3)不能确定和难以评估的风险

对于绝大部分受检者而言,芯片异常的结果最初会留给她们震惊,焦虑,困惑和不知所措。当她们尝试去挑选出CMA结果的临床意义时,她们经常会徘徊于不确定性中。一个受访者说道:

你知道,他们告诉我有问题,但是他们又不能告诉是什么……我们想知道将来这对我们的孩子意味着什么,他们确实又说不出个所以然。18号受访者)

得到这不确定的芯片结果一些孕妇认为,如果她们能努力的去搜索信息,她们最终能够明确信息,可以做出关于妊娠是否终止的明智的决定。一些孕妇对于小孩的问题是否是真的很严重感觉到很困惑,因为她们从咨询师和内科学家得到的信息是矛盾的,或是从网上发现另外矛盾的信息。一个怀孕24周的孕妇被告知胎儿有一个新发缺失,她开始去搜索另外的信息:

我的胎儿将可能患有严重的自闭症,并伴有癫痫和精神分裂,我开始变得到非常恐慌……我上网搜索,并与遗传专家和自闭症专家面谈。坦白的说,没有人能真的告诉我……我最后找到了危机顾问,因为这感觉很有压力。7号受访者)

对于一些孕妇来说,即使研究地很好的综合征如22q11.2综合征的诊断,他们的关于妊娠的决定是很难的,因为它表现性很广泛。一个受访者怀有患有新发DiGeorge缺失的胎儿,并最终选择终止妊娠,她说道:

我们仍然在挣扎,因为它表现型很广,要预测结果非常,非常的困难……因此,对于我们来说也是非常非常困难的,因为要评论我们的选择真的很难。20号受访者)

很多受访者都讨论到,在情感上和理智上她们来管理这种不确定的结果是有难度的,尤其是考虑到她们还在怀孕。她们想要她们的决定是基于对芯片结果的完全理解,但是他们并没有足够的时间去收集和理解这些信息,特别是在收到令人震惊的结果的那刻。一个受访者解释道:

我认为做这些决定是非常困难的因为非常震惊,感觉无助主要是要求作出决定的时间太短……我们感觉我们拼命的去尝试收集足够的信息,并要在一个非常快的时间里做一个有依据的决定,这真的是非常非常有压力。

对于那些已经发现胎儿有畸形,并芯片检测的孕妇来说,她们并不关心不确定的芯片结果,因为任何的阳性结果只是进一步确认她们的胎儿确实存在问题,并调整妊娠终止。一个受访者说道:

胎儿被诊断为法洛四联症。她(遗传咨询师)说:检测显示胎儿确实患有22q缺失。因此,那个时候是有依据的。

4需要寻求支持

这类受访者需要得到对芯片结果的管理,理解和行动上的支持。大部分受访者也的确收到了来源于卫生保健提供者在感情上、信息和对问题的回答的支持。通常是产科医师或者遗传咨询的学者。一个受访者说道:

在我与遗传咨询师讨论芯片结果后,遗传咨询师为了训练我们怎么面对芯片结果,以及她可能还能为我们提供哪些帮助,她可能给了我23次电话……她确实把工作做的很好,能够利用自己以及其他的资源。(10号受访者)

很多受访者评论道她们在做选择继续妊娠还是终止妊娠的决定时,她们得到的支持并没有她们想象的多。一些受访者从遗传咨询专家咨询应该如何应对CMA芯片告知的结果,但是仅仅被告知很难评估胎儿出生后的结果。三个受访者提到一个高级遗传学家帮助过她们,因为他的经验和保证的态度,使她们结束了疯狂的搜索其他相关信息。一些受访者也提到,她们向咨询专家有关小孩的疾病,这些是能够为她们提供是否终止妊娠的信息。

大部分受访者得到的支持来源于她们的伴侣和家人。这种支持尤其重要,特别是在她们收到芯片结果后,已抓狂的孕妇尝试去尽可能理解和吸收检测结果的隐含意思。一个受访者说道:我不能理解或者集中注意力……但是,幸好有我的丈夫,他好像正在搜索一切信息,并且已经理解……从理智上讲,我猜我已经准备好了,但实际上,其他的都没有准备好。(15号受访者)

一些受访者选择继续怀孕,即使报告的提供者并不支持她们的决定。一个曾怀有22q11.2缺失胎儿的受访者选择继续妊娠,报告显示她曾被多次询问是否终止妊娠。她讲到:

堕胎他们问我们好像有4次了,因此,她们就好像在说你肯定吗,你肯定吗?到了这个地步,我们就像不要再问我们了,我们已经对这已经很烦了。””19号受访者)

5有毒的知识

大部分受访者都理解CMA检测能够识别常规细胞遗传学分析遗漏的问题。仅仅只有一名受访者记起了在知情同意会上,被告知芯片结果可能是目前还不能解释或者是不能明确临床意义的。当她们遇到这种结果时,她们把这种信息看成是她们不希望得到的知识(有毒的知识)。她们怀孕的喜悦被担心所取代,因为她们一直想要知道CNV是否会影响到她们的小孩。一个受访者说道:

要知道,由于CMA的结果告知,你的孩子由于不能预测出生后是否会出现疾病,可能带走了一些怀孕的喜悦,因为你正在想当你生出这个小孩,他会像谁,又会是怎样的感受,我将怎么去处理?现在你多了一件你不得不去处理的事。4号受访者)

另一个受访者说道:

在检测之后,我们花了2-3个月,甚至还买了婴儿床和做一些托儿相关事情因为我们不知道事情将如何发展在那(检测)之后,我们的产科医师总是检查胎儿是否还活着就像让我们远离怀孕的喜悦。15号受访者)

8/16的孕妇选择继续她们的妊娠的女性也承认,即使生出了表面看正常的小孩,她们也一直在担心小孩的发育情况。她们报告说她们很仔细的观察小孩的健康问题和发育迟缓问题。一个受访者解释道:

因为我们收到的是芯片结果还不能明确临床意义的结果如果他将来出现任何的问题这种事总是跳入我的脑海中你也是不得不有种等边看的态度了我非常警惕。8号受访者)

研究的受访者中有一半的或他们的伴侣中带有缺失或重复,并遗传给了胎儿。有些时候,这是好消息,因为他们的表型是正常的,这让他们也希望他们的小孩可能也是正常的。而检测发现是由父母遗传,经常会问检测提供者以确定父母携带者表型是否是正常的,同时父母本人也会怀疑自己实际上是否是正常的。一个受访者其丈夫是缺失携带者,说道:

首先,遗传咨询师说她非常小心的说—“你丈夫的头小吗?于是,我说, 不,我想我丈夫的头非常正常。然后她说在目前,唯一的情况在带有这样染色体片段缺失的人出现的问题是小头畸形这真的让他很乱。12号受访者)

一个受访者把把缺失遗传给了胎儿,也经常被问到她是否有畸形。

再一次,他不停的问我是否有学习障碍,事实上,有点侮辱我他坚持那样说,好像设了一个圈子让我钻进去,因为他想让他自己发现我是否有学习障碍。16号受访者)

讨论:

这是首次探讨产前芯片检测、结果为阳性的孕妇经验。我们发现有五个关键元素在这些受访者中占有主导地位,它们分别是:1技术太好了而不能错过;2得到令人不知所措的结果;3不能确定和难以计算的风险;4需要寻求支持;5有毒的知识。

在过去这些年中,产前检测与筛查已成为常规,以至于就像邀请她们了解未出生的孩子的健康信息,并传递着期望,因此她们也愿意接受检测价格。秉着知识就是力量的原则,孕妇们并没有机会仔细地权衡风险、收益和检测带来的后果就选择了检测。这在那些已经进行羊水或绒毛穿刺的孕妇中尤为普遍,因为她们不需要付出额外的风险和成本就能得到芯片检测。

对那些已经接受传统核型方法检测孩子染色体是正常的受访者中,而后收到的芯片结果提示胎儿的染色体有问题而感到不知所措时,我们对此并不感到意外。尽管部分震惊结果是由于本调查设计带来的假象,但她们接到这个异常结果时,还是很少有人准备接受这个毁灭性的消息。而且在收到结果后,她们需要在较短时间内作出决定是否终止妊娠,这在先天性直觉和感情上都是难以接受的。

在那些芯片结果检测为染色体变异片段仍然为临床意义不确定时,这种决定显得特别让人纠结。不像基于儿童中的检测,芯片检测只是为了解释小孩的临床症状,因为其它方法不能解释小孩的健康和发育情况。许多CNV具有多种多样的表型以及难以对一个临床问题作出精确的概率判断,使她们判断胎儿未来是否会受到CNV的影响是个挑战。尽管一些不确定的芯片结果能够只设计检测明确致病性的CMA芯片探针的方法得到降低,但不确定性仍然保留着,因为一些即便研究得比较深入的综合征例如22q11.2微缺失综合征有着不同的表型。在本文的研究中,有6个受访者她们的胎儿被诊断为22q11.2微缺失,包括DiGeorge区域,有两个人选择终止妊娠,4个选择继续妊娠。她们中大部分采访时表明决定是否继续妊娠就像被折磨一样。而那些选择继续妊娠的受访者也经历着生下小孩后,仍然会担心孩子是否会有发育上的问题。

在收到结果后,她们通常通过收集各种信息,尝试去了解这种染色体片段临床意义的不确定性。本研究证明了对于她们来说这是非常困难的,由于她们看到得到这些结果时情感出现了混乱,并且缺乏真正可用的信息。她们想要检测提供者提供更多的信息,有利于她们做决定。尽管很多受访者确实得到了充分的支持,但是当她们做决定的时候,她们感觉像是被检测提供者抛弃了。和其他报道的一样,一些受访者说道,她们选择继续的妊娠的做法受到了医疗提供者的质疑,她们需要对自己和他人证明自己的决定。

当受访者被告知,她们的小孩可能有或者可能不会有问题的时候,一些受检者后悔得到这样的信息。对于很多选择继续妊娠的受访者而言,妊娠的经验和看到孩子发育的喜悦都被芯片结果改变了。仔细的看并等待(孩子的发育过程)成为了她们生活的一部分,即使超声检测正常和生育出一个看似正常的婴儿,这种担心也不会减少。尽管这篇文章不能断定CNV检出变异对父母与孩子之间的长期影响,但是可以知道,在CMA芯片查出胎儿的染色体出现了不可明确临床意义的变异后,尽管出生后常规的测试表明这个孩子是正常的,但家长对孩子健康和发育的担心会在孩子出生后持续很长一段时间。

一些受访者说,在她们了解到胎儿中的CNV和母亲或者父亲的一致,心里得到了一些宽慰,然而有些人还是会悲痛。

局限性:

这是一篇小样本人群的定性研究,作者不能断定这些符合研究条件,并接受采访的人,与其他没有参与的人有没有显著的不同。所有芯片检测的被采访的人都是一个研究的一部分,而参加采访的人可能并不代表全体孕妇。作者只是采访了收到阳性结果的人,因此,不能评论那些收到正常结果的群体。而且定性研究的目的是确定一个广泛的经验,研究结果也是不打算量化任何特定的经验。

临床的启示和结论:

和其他报告一样,大部分受访者表示当她们被告知异常的检测结果后,她们经历了紧张的负面情绪。当收到这样的消息后,医疗机构要尽可能减轻孕妇急性心理反应,虽然能做的不多,但可以帮助受检者了解检出结果的意义使她们在知情同意下做出选择。

作者的研究也建议,应该彻底的讨论芯片结果的不确定性和夫妻对不确定性CNV结果的耐受度,这些都应该作为产前遗传咨询的内容。对产前芯片结果的不确定性和一些CNV具有多种临床表征的讨论非常重要,因为CMA芯片发现的小片段的阳性结果对比传统核型发现的染色体核型异常的疾病,经常是不太严重的或具有更多变化的表型。其他研究也表明,如果若受检者充分理解了目前技术的局限性,她们更可能有承担为异常结果的心理准备,不太可能有不良心理反应。

产前诊断咨询需要关注那些能影响孕妇做决定的因素。遗传咨询通常强调遗传病,程序和风险。其他因素,例如由于检测带来的焦虑、选择和决定可能对她们很重要,但很少在产前遗传咨询中讨论。此外,遗传咨询通常也忽视了患者的社会观和道德观,她们对堕胎的观点,以及她们对培养出生缺陷儿的态度。弄清这些背景问题,身处危机当中的夫妇接受产前检查,就可以更好地面临是否继续妊娠的决定。

遗传咨询师和产前健康检测提供者应该花大量的时间去教育、咨询和支持那些收到检测结果异常的孕妇和她们的家属,以及关于继续妊娠的决定和这种决定带来的后果。以前的研究也证明,CMA芯片报告出胎儿明确有问题的结果、处理不确定性的信息和促进做决定,特别是面对不确定性,是遗传咨询师最痛苦的事。特别遗憾的是,有些遗传咨询师为了减轻自己这种痛苦,可能会去逃避这些问题从受检者的联系中抽身离开。我们需要支持和培训临床工作者,以应对不确定性和协助受检者在不确定的信息基础上做出决定。此外,检测提供者和患者也必须承认芯片检测结果具有科学上的不确定性。由于夫妻需要在较短时间内做出决定,遗传咨询师和临床遗传学家应该是在结果披露时能够及时提供芯片结果的临床意义。为了能促进这件事,国际芯片标准化组织应该发展公众能使用的在全基因组规模上的CNV与潜在临床相关性的数据库。

考虑到大部分夫妻在收到毁灭性的结果后,都很难理解和吸收这些信息,遗传咨询师和产科医师应该多次联系他们。选择人工终止妊娠的夫妇应得到协助以及时安排流产;选择继续怀孕的夫妻应该得到定期联络,以评估持续的需求,讨论孩子出生后护理计划。尽管很多夫妇都能够找到有其他类似疾病的孩子,但是遗传咨询师应该帮助他们与其他家庭联系。

    新技术旨在提高产前检测的敏感性和特异性,降低那些高龄产妇的风险。很有可能在不久的将来,胎儿的芯片检测将成为首选的产前侵入性检测。随着这种改变的发生,需要细心的产前和产后咨询,以及更多对检测提供者的教育,这样临床工作者才能够充分地支持那些正在进行检测的孕妇。


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