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38 22q11.2微重复-一种新的染色体综合征
发布日期:2012-12-28 16:08:26 来源:北京博尔诚医学检验所

文章题目:22q11.2微重复-一种新的染色体综合征

文章出处:European Journal of Medical Genetics, 52 (2009) 88–93

影响因子:3.7822012

链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19254783

1.       22q11.2区域

22q11.2区域是染色体重排发生高发的区域,它与多种基因组疾病都有关联,如DGS/VCFS综合征这个区域中最常见的基因组疾病、der(22)t(11;22)综合征和猫眼综合症 (CES),导致了基因剂量或降低。这些先天性的畸形疾病都拥有一个共同的重复区域,其中包含了22号染色体特异的低拷贝重复(LCRs)。在22q邻近区域有8个不同的LCRs,它们被认为倾向于发生同源重组事件,通过介导非等位基因同源重组(NAHR),导致了22q11的重排。由于减数分裂中染色体的不平等交叉互换,使得一个染色体发生了缺失,另一个染色体则相应的发生了重复。正如所料的是,该区域染色体重复的案例也有报道,增加了染色体缺失或重复综合征。

2.       22q11.2微重复:一个新的染色体综合征

第一个带有22q11.2微重复的病人是通过FISH识别的,这段微重复区域与患有DGS/VCFS综合征病人、缺了一个3M的典型缺失区域是一个区域。病人是一个4岁的小女孩,临床表现为中度发育迟缓、腭咽闭合不全、语言技能显著迟缓,面部轻微变形、脸部狭窄、下倾的睑裂,其母亲和外婆也具有耳廓前耳坑的历史,检测发现带有重复。Ensenauer et al. 2003年开始系统的研究22q11.2的微重复。在这篇研究中,共计利用653病人用以排除22q11.2综合征,识别了10个非相关的病人具有22q11.2微重复,确定了一个新的22q11.2微重复综合征,它与缺失型互补,不同于22q11.2缺失综合征。

3.       疾病形成的机制

染色体22q11.2的重排,包括缺失和重复,都是通过NAHR在区域特异性的LCRs间发生的。这些重复在同源染色体中允许错配和不平等的交叉互换。在减数分裂中,染色体之间和染色体内部的LCR22S近端和远端都发生NAHR,产生了DGS/VCFS区常见的典型性缺失区域(TDS)和3M的重复,染色体间发生NAHR更为常见。

由于LCRs错配发生的不平等交叉互换的结果应该是,一个缺失染色体所缺失的序列应该在另一条重复染色体中(图1所示)。尽管带有22q11.2重复的患者已经被报道了,但它们的案例似乎少于缺失型案例。

4.       22q11.2微重复断裂点

22q11.2的染色体重排被LCRs包围着,结构畸形的程度取决于LCRs在染色体上所在的位置(图2所示)。22q11.2微重复的分子特征显示,大部分病人带有大约3M的重复片段是常见于DGS/VCFS综合征中相互交换的TDR片段,不仅如此,1.5 MB微重复,是符合相互交换的微重复的近端嵌套DGS/VCFS缺失,以及DiGeorge临界区域(DGCR)、更大的4M6M的重复都有报道。Yobb et al. (2005)报道了一个病人拥有22q11.2 3个重复,其母亲也带有一个22q11.2微重复。更进一步,其它稀有的非典型的微重复也有报道。有两个病人被发现在DGS/ VCFS的远端区有1M的微重复。这些非典型的微重复可能代表了22q11.2区中可预测的微缺失相互重排的特点。在这些病人中,其表现型通常是轻微的和高度可变的。识别更多的患者将需要更进一步的描叙染色体重排和表型的关系。

这些结果是与不同重复的断裂点相一致的。结果并不支持重复片段的大小与疾病表型的严重性相关的结论。也就是说,除了基因的剂量效应,其他机制如遗传或环境互作在决定病人表型上可能有重要作用。

5.       22q11.2微重复的流行率和发病率

直到现在(2009年),22q11.2微重复的案例大约有50例,不能与已报道的22q11.2微缺失案例相比。这些新发的染色体重排事件被认为是具有相似发生频率,除非这种重排具有特异的选择或是测量偏倚。这可能是由于这种疾病具有高度可变性和轻微的表型,很多具有22q11.2微重复的个体并没有进行检测。

检测22q11.2缺失和重复方法大部分采用的是利用FISH,或是利用商业的探针(TUPLE1 or N25 probes),它们定位在LCRsALCRsB上。比起缺失,重复的检测更为困难。利用FISH检测处于细胞分裂中期的DNA,经常会漏检,因为两个重复的信号非常接近而不能被区分。以前22q11.2微重复的检测方法主要是通过FISH检测细胞处于细胞分裂间期的方法。现在,采用探针TUPLE1或者 N25FISH检测是最主要的方法,最容易理解的诊断方法,具有性价比高和高度精确度。然而,FISH技术却不能大规模应用。

随着22q11.2 MPLAPCR-based multiplex ligation-dependent probe amplification)和染色体芯片(CMA)的临床应用,具有22q11.2重复的病人被大量的检出。22q11.2 MLPA kit (MRC-Holland, Amsterdam)是合算的、快速的、敏感而有效的方法,它不仅能检出,而且还能判断22q11.2近端中经常性发生缺失和重复片段的大小。aCGH方法能够识别22q11.2重复综合征更加广泛的特征。以前的研究致力于DGS/VCFS的检测、智力迟缓或先天性畸形和其他指征,这导致了0-2.3%的病人携带有22q11.2微重复(表1)。

最近的研究发现,重复的发生的频率大概是缺失的一半。在Ou et al. (2008)利用aCGH方法检测将近7000例临床样本研究中发现,40例(0.57%)检测出了22q11.2缺失,19例(0.27%)在DGS/VCFS区检测出了大小不一的重复,显示在这个群体中,缺失发生率是重复的2倍,尽管病人还带有其他的检测指征。一个可能的解释是携带有22q11.2重复的个体具有更多的表现型,导致了一些具有轻微临床表现的个体并没有做检测。在那些可以得到父母血样的患者中,作者发现他们具有更高频率的家族性重复,这种现象在其他的研究中也发现过。

到目前为止(2009),仅有一例22q11.2微重复的产前案例被报道。通过QMPSFQuantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments)的方法,发现一个3M的重复。胎儿表型为复杂的心脏缺陷,而这个22q11.2重复是遗传其患有轻微认知缺陷的父亲。

 

1.患有22q11.2重复/微缺失综合征的人数及检测技术

参考文献

病例数

病因

检测方法

dup22q11的数目

del 22q11的数目

Ensenauer

653

DGS/VCFS检测

FISH

1.5%

6.1%

Lamb

200

DGS/VCFS检测

FISH

0.5%

 

Yobb

671

DGS/VCFS检测

FISH

0.3%

3.9%

 

275

Fra(X)S

qPCR

0.72%

 

Cotter

372

DGS/VCFS检测

FISH

0

8%

Brunet

295

DGS/VCFS检测

FISH

0

4%

Menten

140

MR/CA

a-CGH

0.71%

 

Engels

60

MR/CA

a-CGH

1.66%

被排除了

Lu

1738

MR/CA

a-CGH

0.4%

0.51%

Yu

130

DGS/VCFS检测

MLPA

2.3%

2.3%

Ou

7000

Variety

a-CGH

0.27%

0.57%

注:Fra(X)Sfra(X)综合征检测阴性;MR:智力阻滞;CA:先天性畸形;Variety:指证多变;空白:没有记录

6.       临床表型

6.1   表现型

具有22q11.2重复的病人,其表型是非常多变的,其范围可以从多发缺陷到轻微的学习困难,与<, SP, style="FONT-FAMILY: 'Times New Roman','serif'" lang=EN-US AN>DGS/VCFS有共同的特征,包括先天性心脏病,腭咽闭合不全伴随有或没有腭裂,或者说话鼻音很重(hypernasal speech),泌尿生殖道畸形(表2)。此外,有很多22q11.2微重复的表型是正常或者接近正常的。22q11.2重复病人的最初确定是因为他们的临床特征,让人想起VCFS/ DGS。尽管如此,与VCFS/ DGS的部分重合可能仅仅代表了这种综合征的部分表型,几乎是测量偏倚的结果,因为第一个报道22q11.2重复被测量偏倚所限。

 

2. 22q11.2重复综合征的主要临床症状

参考文献

病例数

生长 迟缓

面部 畸形

腭咽关闭 不全

听力缺失

心血管畸形

泌尿系统畸形

认知缺陷/行为问题

精神  紊乱

Edelmann

3相关

1/3

3/3

1/3

0/3

0/3

0/3

1/3

0/3

Ensenauer

133个相关)

7/12

12/12

12/13

5/13唇腭裂

5/12

2/12

TOF HLF/IAA

5/11

11/11

3/9

Hassed(a)

4 相关

1/4

4/4

1/4 唇腭裂

0/4

0/4

2/4

3/4

0/3

Hassed(b)

3 相关

1/3

3/3

1/3

0/3

1/3  AI

1/3

3/3

1/3 Asperger’ S

Lamb

1

1/1

1/1

0/1

4/6

1/1 TOF

1/1

1/1

0/1

Beiraghi

3

0/3

3/3

3/3

1/2

0/3

1/3

3/3

2/3

Yobb

6

2/6

5/6

0/4

0/1

2/6 HLH TOF

0/5

4/6

2/6

Portnoı

42个相关)

2/4

4/4

3/4

2/4唇腭裂

1/2

0/4

1/4

4/4

1/4

Rochebrochard (dela)

3 相关

0/3

1/2

0/1

0/1

1/3复杂性HD

0/2

1/1

0/1

Menten

2相关

0/2

1/2

1/2唇腭裂

0/2

1/2 TA

1/2

2/2

0/2

Alberti

1

0/1

1/1

0/1

0/1

0/1

0/1

1/1

0/1

Engels

4相关

0/4

3/4

0/4

0/4

0/4

0/4

3/4

0/4

Mukaddes

1

0/1

1/1

1/1唇腭裂

0/1

1/1

0/1

1/1

1/1    自闭症

Courtens

7 5个相关)

0/7

5/7

0/7

1/7

0/7

1/7

4/7

0/7

Wentze

7 5个相关)

0/6

2/6

2/6

0/6

0/6

1/6

4/6

0/6

Yu

108个相关)

1/10

4/10

1/10唇腭裂

0/10

2/10 VSD PS

1/10

4/10

0/10

Ou

199个相关)

3/9

9/9

4/9

3/9唇腭裂

3/9

0/9

0/9

9/9

0/9

Laitenberger

125天后死亡)

 

1/1

1/1唇腭裂

 

1/1TAG/

/Ebstein

anomaly

0/1

 

 

Total

%

92

47 (不相关)

21/79

26.5%

63/79

79.7%

31/77

40.2%

15/75

20%

12/80

15%

15/77

19.4%

59/76

77.6%

10/73

 注:TOF:法洛四联症;HLF:左心脏发育不全;IAA:左动脉弓中断;HD:心脏缺陷;AI:主动脉瓣闭锁不全;TA:永存动脉干;VSD:室间隔缺损;PS:肺动脉瓣狭窄;TGA:大动脉转位;空白:未记录

发育和语言迟缓,行为问题,先天性多发畸形,轻微的变形特征,先心病和生长迟缓是这类病人的主要特征。这些特征的表型是多变的,严重程度也不一。大部分病人具有认知缺陷,从学习障碍或者单独的说话迟缓到智力阻滞。缓慢的语言学习和发育迟缓在婴儿发育早期很常见。从精神层面上的报道,22q11.2重复存在注意力不足过动症和攻击行为。一个病人被诊断为Asperger’s syndrome,另一个病人被诊断为自闭症。微小的临床表现几乎一致伴随着例如微小的面部畸形和颚咽功能不全的特征。其他的报道发现为肌张力低下,癫痫发作,脑电图异常,胸腺发育不全,脊柱侧弯,手指和脚趾畸形。另外,频繁感染,复发性中耳炎和听力障碍也是常见的。为了扩大表型的多样性,在具有认知和行为问题275名女性中,利用fra(X)syndrome testing筛选到222q11.2重复,它们对fra(X)syndrome testing检测为阴性。

有报道显示一些病人具有明显的先心病。先心病包括锥干畸形或非锥干畸形,包括室间隔缺损,主动脉瓣关闭不全/二尖瓣脱垂,主动脉缩窄,法洛四联症,先天性心脏综合征和动脉干,主动脉弓中断的大动脉转位伴随着Ebstein畸形。在一例22q11.2重复产前的案例中,临床表型为一个致命的复杂的先天性心脏非锥干畸形,包括单心房,左心室,右心室大,右室双出口伴随大动脉换位,肺动脉瓣下室间隔缺损,永存左上腔静脉,肺静脉回流在正确的上腔静脉总异常。

轻微的面目畸形特征不同于DG/VCFS的先天性畸形患者(图3)。畸形的研究结果包括眼距过宽,眉毛位置高,宽鼻梁,内眦褶,高额头,向下斜带或不带下垂,蒜头鼻子光滑的人中,面中部发育不良,轻度微/后缩颌,发育不良的大耳朵,耳前坑睑裂/标签和小头畸形。面目性状在第一年似乎是圆的,随着年龄的增长,其脸会变长或窄。

因此,这个疾病在表现度上变化很大:一些病人表现为学习障碍和轻微颅面畸形等轻微影响,而另一些带有主要心血管缺陷的婴儿在出生后就很快死亡了。

6.2   家庭内部患病成员的表现型

家庭内部和家庭之间携带有22q11.2微重复的病人,他们的临床表现都不一样。通常,在家庭成员中带有3M1.5M微重复的人,其临床表现不一样,但是他们中大多数都有一定程度的发育迟缓。即使在一个家庭中,拥有相同的微重复,但是他们的临床表现和不同程度的智力受损可能是不一样的。一个患有22q11.2微重复产前的案例中,其婴儿患有严重的心血管畸形,遗传于患有轻微认知缺陷的父亲,该案例突出了在具有22q11.2微重复个体,其表型可能会具有很大的不同,甚至是在一个家族内部也一样。22q11.2微重复表型的多样性机制现在还需要进一步研究,没有基因型和表现型相关。从表型正常的父母那里遗传了不平衡的遗传物质可能是可变的外显率或表现率不一样的原因,可能是这两者的原因,通过表观遗传学上的影响,环境因素,胎儿发育过程中的随机影响和在非缺失型的等位基因中发生了隐性突变。

7.       3M22q11.2

患有22q11.2区显著同源重复的病人中,其临床表现不一样。大多数病人都拥有一个3M大小的重复,从LCR-ALCR-D区,这段区域有40个基因,然而有少数病人拥有更小的1.5M重复,从LCR-ALCR-B区,还有2个病人有更大的4M的重复(A-E)和6M的重复(A-G)(图2)。22q11.2区域是富含基因的区域,拥有一个TBX1基因。它是T-box家族转录因子之一,跨过了LCR22-ALCR22-B区,是这个区域的主要致病基因,也是大多数DGS/VCFS临床症状的原因。而且,TBX1基因的失活突变被发现于一些具有稀有的非缺失突变、表现DGS/VCFS特征的病人中。

有意思的是,在老鼠中发现,过表达和抑制表达TBX1基因,都观察到DGS/VCFS特征。在一个案例中,TBX1基因发生了一个新突变,得到了基因功能,它被认为是与TBX1基因重复的功能一样的,促使在非缺失型突变的病人中患有DGS/VCFS特征。这些发现肯定了过表达和抑制表达TBX1基因都能产生DGS/VCFS表型。这可能是为什么在22q11.2缺失和重复的病人中具有很多类似的临床表型的一个原因。

因此,改变TBX1表达,伴随着其他遗传的、表观遗传学的或非遗传因素等,可能是患有22q11.2重复综合征病人临床表型高可变性的原因。在一些老鼠中也发现了22q11.2区的基因或其他区域的基因上下游存在基因互作,这里面的一些基因可以参与tbx1的遗传通路。

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到目前为止(2009),仅有一例22q11.2微重复的产前案例被报道。通过QMPSFQuantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments)的方法,发现一个3M的重复。胎儿表型为复杂的心脏缺陷,而这个22q11.2重复是遗传其患有轻微认知缺陷的父亲。

 

1.患有22q11.2重复/微缺失综合征的人数及检测技术

参考文献

病例数

病因

检测方法

dup22q11的数目

del 22q11的数目

Ensenauer

653

DGS/VCFS检测

FISH

1.5%

6.1%

Lamb

200

DGS/VCFS检测

FISH

0.5%

 

Yobb

671

DGS/VCFS检测

FISH

0.3%

3.9%

 

275

Fra(X)S

qPCR

0.72%

 

Cotter

372

DGS/VCFS检测

FISH

0

8%

Brunet

295

DGS/VCFS检测

FISH

0

4%

Menten

140

MR/CA

a-CGH

0.71%

 

Engels

60

MR/CA

a-CGH

1.66%

被排除了

Lu

1738

MR/CA

a-CGH

0.4%

0.51%

Yu

130

DGS/VCFS检测

MLPA

2.3%

2.3%

Ou

7000

Variety

a-CGH

0.27%

0.57%

注:Fra(X)Sfra(X)综合征检测阴性;MR:智力阻滞;CA:先天性畸形;Variety:指证多变;空白:没有记录

6.       临床表型

6.1   表现型

具有22q11.2重复的病人,其表型是非常多变的,其范围可以从多发缺陷到轻微的学习困难,与<, SP, style="FONT-FAMILY: 'Times New Roman','serif'" lang=EN-US AN>DGS/VCFS有共同的特征,包括先天性心脏病,腭咽闭合不全伴随有或没有腭裂,或者说话鼻音很重(hypernasal speech),泌尿生殖道畸形(表2)。此外,有很多22q11.2微重复的表型是正常或者接近正常的。22q11.2重复病人的最初确定是因为他们的临床特征,让人想起VCFS/ DGS。尽管如此,与VCFS/ DGS的部分重合可能仅仅代表了这种综合征的部分表型,几乎是测量偏倚的结果,因为第一个报道22q11.2重复被测量偏倚所限。

 

2. 22q11.2重复综合征的主要临床症状

参考文献

病例数

生长 迟缓

面部 畸形

腭咽关闭 不全

听力缺失

心血管畸形

泌尿系统畸形

认知缺陷/行为问题

精神  紊乱

Edelmann

3相关

1/3

3/3

1/3

0/3

0/3

0/3

1/3

0/3

Ensenauer

133个相关)

7/12

12/12

12/13

5/13唇腭裂

5/12

2/12

TOF HLF/IAA

5/11

11/11

3/9

Hassed(a)

4 相关

1/4

4/4

1/4 唇腭裂

0/4

0/4

2/4

3/4

0/3

Hassed(b)

3 相关

1/3

3/3

1/3

0/3

1/3  AI

1/3

3/3

1/3 Asperger’ S

Lamb

1

1/1

1/1

0/1

4/6

1/1 TOF

1/1

1/1

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Beiraghi

3

0/3

3/3

3/3

1/2

0/3

1/3

3/3

2/3

Yobb

6

2/6

5/6

0/4

0/1

2/6 HLH TOF

0/5

4/6

2/6

Portnoı

42个相关)

2/4

4/4

3/4

2/4唇腭裂

1/2

0/4

1/4

4/4

1/4

Rochebrochard (dela)

3 相关

0/3

1/2

0/1

0/1

1/3复杂性HD

0/2

1/1

0/1

Menten

2相关

0/2

1/2

1/2唇腭裂

0/2

1/2 TA

1/2

2/2

0/2

Alberti

1

0/1

1/1

0/1

0/1

0/1

0/1

1/1

0/1

Engels

4相关

0/4

3/4

0/4

0/4

0/4

0/4

3/4

0/4

Mukaddes

1

0/1

1/1

1/1唇腭裂

0/1

1/1

0/1

1/1

1/1    自闭症

Courtens

7 5个相关)

0/7

5/7

0/7

1/7

0/7

1/7

4/7

0/7

Wentze

7 5个相关)

0/6

2/6

2/6

0/6

0/6

1/6

4/6

0/6

Yu

108个相关)

1/10

4/10

1/10唇腭裂

0/10

2/10 VSD PS

1/10

4/10

0/10

Ou

199个相关)

3/9

9/9

4/9

3/9唇腭裂

3/9

0/9

0/9

9/9

0/9

Laitenberger

125天后死亡)

 

1/1

1/1唇腭裂

 

1/1TAG/

/Ebstein

anomaly

0/1

 

 

Total

%

92

47 (不相关)

21/79

26.5%

63/79

79.7%

31/77

40.2%

15/75

20%

12/80

15%

15/77

19.4%

59/76

77.6%

10/73

 注:TOF:法洛四联症;HLF:左心脏发育不全;IAA:左动脉弓中断;HD:心脏缺陷;AI:主动脉瓣闭锁不全;TA:永存动脉干;VSD:室间隔缺损;PS:肺动脉瓣狭窄;TGA:大动脉转位;空白:未记录

发育和语言迟缓,行为问题,先天性多发畸形,轻微的变形特征,先心病和生长迟缓是这类病人的主要特征。这些特征的表型是多变的,严重程度也不一。大部分病人具有认知缺陷,从学习障碍或者单独的说话迟缓到智力阻滞。缓慢的语言学习和发育迟缓在婴儿发育早期很常见。从精神层面上的报道,22q11.2重复存在注意力不足过动症和攻击行为。一个病人被诊断为Asperger’s syndrome,另一个病人被诊断为自闭症。微小的临床表现几乎一致伴随着例如微小的面部畸形和颚咽功能不全的特征。其他的报道发现为肌张力低下,癫痫发作,脑电图异常,胸腺发育不全,脊柱侧弯,手指和脚趾畸形。另外,频繁感染,复发性中耳炎和听力障碍也是常见的。为了扩大表型的多样性,在具有认知和行为问题275名女性中,利用fra(X)syndrome testing筛选到222q11.2重复,它们对fra(X)syndrome testing检测为阴性。

有报道显示一些病人具有明显的先心病。先心病包括锥干畸形或非锥干畸形,包括室间隔缺损,主动脉瓣关闭不全/二尖瓣脱垂,主动脉缩窄,法洛四联症,先天性心脏综合征和动脉干,主动脉弓中断的大动脉转位伴随着Ebstein畸形。在一例22q11.2重复产前的案例中,临床表型为一个致命的复杂的先天性心脏非锥干畸形,包括单心房,左心室,右心室大,右室双出口伴随大动脉换位,肺动脉瓣下室间隔缺损,永存左上腔静脉,肺静脉回流在正确的上腔静脉总异常。

轻微的面目畸形特征不同于DG/VCFS的先天性畸形患者(图3)。畸形的研究结果包括眼距过宽,眉毛位置高,宽鼻梁,内眦褶,高额头,向下斜带或不带下垂,蒜头鼻子光滑的人中,面中部发育不良,轻度微/后缩颌,发育不良的大耳朵,耳前坑睑裂/标签和小头畸形。面目性状在第一年似乎是圆的,随着年龄的增长,其脸会变长或窄。

因此,这个疾病在表现度上变化很大:一些病人表现为学习障碍和轻微颅面畸形等轻微影响,而另一些带有主要心血管缺陷的婴儿在出生后就很快死亡了。

6.2   家庭内部患病成员的表现型

家庭内部和家庭之间携带有22q11.2微重复的病人,他们的临床表现都不一样。通常,在家庭成员中带有3M1.5M微重复的人,其临床表现不一样,但是他们中大多数都有一定程度的发育迟缓。即使在一个家庭中,拥有相同的微重复,但是他们的临床表现和不同程度的智力受损可能是不一样的。一个患有22q11.2微重复产前的案例中,其婴儿患有严重的心血管畸形,遗传于患有轻微认知缺陷的父亲,该案例突出了在具有22q11.2微重复个体,其表型可能会具有很大的不同,甚至是在一个家族内部也一样。22q11.2微重复表型的多样性机制现在还需要进一步研究,没有基因型和表现型相关。从表型正常的父母那里遗传了不平衡的遗传物质可能是可变的外显率或表现率不一样的原因,可能是这两者的原因,通过表观遗传学上的影响,环境因素,胎儿发育过程中的随机影响和在非缺失型的等位基因中发生了隐性突变。

7.       3M22q11.2

患有22q11.2区显著同源重复的病人中,其临床表现不一样。大多数病人都拥有一个3M大小的重复,从LCR-ALCR-D区,这段区域有40个基因,然而有少数病人拥有更小的1.5M重复,从LCR-ALCR-B区,还有2个病人有更大的4M的重复(A-E)和6M的重复(A-G)(图2)。22q11.2区域是富含基因的区域,拥有一个TBX1基因。它是T-box家族转录因子之一,跨过了LCR22-ALCR22-B区,是这个区域的主要致病基因,也是大多数DGS/VCFS临床症状的原因。而且,TBX1基因的失活突变被发现于一些具有稀有的非缺失突变、表现DGS/VCFS特征的病人中。

有意思的是,在老鼠中发现,过表达和抑制表达TBX1基因,都观察到DGS/VCFS特征。在一个案例中,TBX1基因发生了一个新突变,得到了基因功能,它被认为是与TBX1基因重复的功能一样的,促使在非缺失型突变的病人中患有DGS/VCFS特征。这些发现肯定了过表达和抑制表达TBX1基因都能产生DGS/VCFS表型。这可能是为什么在22q11.2缺失和重复的病人中具有很多类似的临床表型的一个原因。

因此,改变TBX1表达,伴随着其他遗传的、表观遗传学的或非遗传因素等,可能是患有22q11.2重复综合征病人临床表型高可变性的原因。在一些老鼠中也发现了22q11.2区的基因或其他区域的基因上下游存在基因互作,这里面的一些基因可以参与tbx1的遗传通路。


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